عرض تفاصيل البحث

ادناه جميع التفاصيل الخاصة بالبحث المطلوب عرضه. توفر هذه المنصة معلومات اساسية حول البحث, لمزيد من التفاصيل يرجى متابعة التصفح من خلال الضغط على الرابط الاصلي للبحث او رابط DOI.

عنوان البحث
Structure-Activity Relationships Of 1,4-Bis(Arylsulfonamido)-Benzene Or Naphthalene-N,N?-Diacetic Acids With Varying C2-Substituents As Inhibitors Of Keap1-Nrf2 Protein-Protein Interaction
عنوان المجلة
European Journal Of Medicinal Chemistry
ISSN-0223-5234
تفاصيل النشر
سنة النشر - 2022 / الفهرس الاصلي للمجلة - 237 : 1 (عدد الصفحات 114380)
تصنيف البحث
الصيدلة - المجموعة الطبية
رابط DOI
10.1016/j.ejmech.2022.114380
رابط البحث
فتح في موقع المجلة الرسمي
البحث والاستدامة
الهدف 3 – الصحة الجيدة والرفاه   المزيد حول هذا الهدف
البحث والمجتمع
نعم , يدعم
الكلمات المفتاحية
Keap1; Keap1-Nrf2 interaction; Nrf2; Oxidative stress; Protein-protein interaction inhibitor; Structural diversity; Structure-activity relationship.

اسم الباحثجهة الانتساببلد الباحث
ذو الفقار علي عبد كلية الصيدلة العراق

The Keap1-Nrf2-ARE pathway plays an important role in responding to oxidative stress and maintaining the redox homeostasis. Small molecule inhibitors targeting directly the Keap1-Nrf2 protein-protein interaction (PPI) can potentially be developed into effective preventive and therapeutic agents for numerous chronic inflammatory diseases. To improve the drug-like properties and inhibitory potency of these inhibitors, a series of 1,4-bis(arylsulfonamido)benzene or naphthalene-N,N -diacetic acids with varying substituents at C-2 position of the benzene or naphthalene core were designed and synthesized. Among them, compound 12d with 2-(4-fluorobenzyloxy) group was the most potent direct inhibitor of Keap1-Nrf2 PPI with an IC50 of 64.5 nM in the fluorescent polarization (FP) assay and 14.2 nM in a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assay. Moreover, cell-based biological assay showed that 12d significantly increased the mRNA levels of Nrf2 downstream genes, GSTM3, HMOX2 and NQO1, through Nrf2 activation. The discovery of the new scaffolds possessing diverse O-linked fragments at the C2 position offers opportunities to further modify the chemical structures of Keap1-Nrf2 PPI inhibitors to improve their pharmacokinetic, efficacy and safety profiles.